Síndrome de Rett

O que é a síndrome de Rett?

A síndrome de Rett é uma doença neurológica que afeta principalmente o sexo feminino (aproximadamente 1 em cada 10.000 a 15.000 meninas nascidas vivas), em todos os grupos étnicos.

Clinicamente é caracterizada pela perda progressiva das funções neurológicas e motoras após um período de desenvolvimento aparentemente normal, que vai de 6 a 18 meses de idade. Após esta idade, as habilidades adquiridas (como fala, capacidade de andar e uso intencional das mãos) são perdidas gradativamente e surgem as estereotipias manuais (movimentos repetitivos e involuntários das mãos), que é característica marcante da doença.

Sintomas

O diagnóstico da síndrome de Rett é baseado na avaliação clínica da paciente e deve ser feito por um profissional habilitado para tal, como neurologistas e pediatras.

Este diagnóstico é feito com base nos critérios diagnósticos estabelecidos, que consistem em:

   Critérios necessários (presentes em todas as pacientes). 

Desenvolvimento pré-natal (antes do nascimento) e perinatal (pouco tempo depois de nascer) aparentemente normal;

Desenvolvimento psicomotor normal até os 6 meses de idade;

Perímetro cefálico (circunferência da cabeça) normal ao nascimento;

Desaceleração do perímetro cefálico após 6 meses de idade;

Perda do uso propositado das mãos;

Movimentos manuais estereotipados (torcer, apertar, agitar, esfregar, bater palmas, "lavar as mãos" ou levá-las à boca);

Afastamento do convívio social, perda de palavras aprendidas, prejuízos na compreensão, raciocínio e comunicação.

   Critérios de suporte (presentes em algumas pacientes):

Distúrbios respiratórios em vigília (hiperventilação, apneia, expulsão forçada de ar e saliva, aerofagia);

Bruxismo (ranger os dentes);

Distúrbios do sono;

Tônus muscular anormal;

Distúrbios vasomotores periféricos (pés e mãos frios ou cianóticos);

Cifose/escoliose progressiva;

Retardo no crescimento;

Pés e mãos pequenos e finos.

   Critérios de exclusão (ausentes nas pacientes):

Órgãos aumentados (organomegalia) ou outro sinal de doenças de depósito;

Retinopatia, atrofia óptica e catarata;

Evidência de dano cerebral antes ou após o nascimento;

Presença de doença metabólica ou outra doença neurológica progressiva;

Doença neurológica resultante de infecção grave ou trauma craniano.

Causa

Na década de 90, os pesquisadores estiveram empenhados em descobrir então qual era o gene (um ou vários?) e, no ano de 1999, a equipe chefiada pela Dra. Huda Zoghbi descobriu que a síndrome de Rett é causada por mutações (alterações) em um gene localizado no cromossomo X. Este gene, chamado MECP2- e que nós pronunciamos "mec-pê-dois" - é um gene muito importante no controle do funcionamento de outros genes, desde o desenvolvimento embrionário. Ele codifica (produz) uma proteína (chamada MeCP2) que controla a expressão de vários genes importantes para o desenvolvimento dos neurônios (ou seja, quando e onde estes genes são expressos) em todos os vertebrados. Fazendo uma analogia e simplificando (bastante), a MeCP2 funciona como um dimmer (aquele botão que regula a intensidade da luz) e então podemos explicar a causa da síndrome de Rett da seguinte forma: nas pacientes afetadas pela síndrome de Rett, a MeCP2 não é capaz de funcionar corretamente e todo o desenvolvimento dos neurônios do embrião fica comprometido.

É importante lembrar que mutações no DNA ocorrem em todas as nossas células, ao longo de nossas vidas, todos os dias, sem que possamos saber ou controlar. Portanto, os pais e mães de pacientes afetadas pela síndrome de Rett, assim como pais de pacientes afetados por qualquer doença de origem genética, jamais devem se sentir culpados.

Em 23 de fevereiro de 2007 foi publicado um artigo considerado um dos marcos recente na pesquisa sobre a síndrome de Rett. O artigo relata os resultados da pesquisa chefiada pelo Dr. Adrian Bird, que demonstrou que os sintomas da síndrome de Rett são reversíveis em camundongos. O trabalho consistiu, resumidamente, no uso de uma linhagem de camundongos geneticamente modificada, que teve um trecho de DNA introduzido na região do gene MECP2, o qual teve sua expressão bloqueada, e por consequência os animais apresentavam sintomas da síndrome de Rett. A remoção deste trecho de DNA foi induzida quando os animais receberam injeções de uma droga chamada tamoxifeno e após algumas semanas eles deixaram de apresentar os sintomas.

Estes resultados causaram grande furor entre os pais de pacientes, pois muitos pensaram que havia sido descoberta uma droga para curar a doença. Na verdade, o tamoxifeno fez parte do protocolo experimental do estudo e não é uma cura.

Assim, o que este trabalho evidenciou foi a reversibilidade dos sintomas da doença em modelos animais. Este foi um estudo preliminar e por isso requer aprofundamento. Até chegar às pesquisas com pacientes será uma longa caminhada. Apesar disso, os resultados obtidos pelo grupo de pesquisa indicam que há uma esperança para o desenvolvimento de terapias que possam restabelecer algumas das habilidades das pacientes e, talvez, levar à cura da síndrome de Rett.

Daltonismo

O que é daltonismo?

Daltonismo é o nome comum que se atribui à alteração congênita, que impede a percepção de uma ou de todas as cores. Este nome foi atribuído em homenagem a John Dalton (Químico 1766 - 1844), que primeiro descreveu o fato como a incapacidade de distinção correta entre as cores vermelho e verde, deficiência que ele próprio portava.

Embora também seja conhecido como cegueira para cores, o daltonismo não é exatamente uma cegueira. As pessoas afetadas por esse distúrbio simplesmente não concordam com a maioria das pessoas em relação às cores. A maioria dos daltônicos não consegue distinguir entre tons de vermelho e verde quando há pouca luz; alguns não distinguem o azul do amarelo. Nestes dois casos, o tipo de daltonismo é chamado de dicromático, porque têm dois tipos de cones em vez de três. Um grupo muito pequeno apresenta uma condição chamada monocromatismo, ou seja, elas enxergam somente em preto e branco. Existem também os tricromáticos, que são os mais comuns, possuem três tipos de cones, mas percebem os tons das cores alterados. Tem defeitos similares aos dicromáticos, mas num grau inferior, mais atenuado.

As pessoas com visão normal são capazes de combinar as cores do espectro através da mistura das três cores.

Os cones dos daltônicos não existem em número suficiente ou apresentam alguma alteração, impedindo o indivíduo de diferenciar as cores nas diversas tonalidades.

Qual a causa do daltonismo?

O daltonismo é causado pela falta de uma ou mais das substâncias sensíveis à luz encontradas na retina.

Como é transmitido o daltonismo?

O daltonismo é transmitido hereditariamente, sendo uma característica ligada ao sexo.

As mulheres são geralmente protegidas da aquisição deste distúrbio, isto é, podem ser portadoras, mas normalmente não sofrem da doença (só será daltônica se o seu pai o for e a mãe transportar o gene da anormalidade e o transmitir). Os homens afetados transmitem o gene a todas as suas filhas, mas a nenhum dos seus filhos. Há 50% de chance de a mãe portadora passar o gene afetado a um filho ou filha.

Como saber se você é daltônico?

Existem três métodos para verificar o grau de daltonismo:

- Anomaloscópio de Nagel. Nesse aparelho, o indivíduo que vai ser examinado vê um campo dividido em duas partes. Uma delas é iluminada por uma luz monocromática amarela, enquanto a outra é iluminada por uma mistura de luzes monocromáticas vermelhas e verdes. Solicitando ao indivíduo sob exame que ele iguale os dois campos, ele pode alterar a razão entre a intensidade das luzes vermelha e verde, bem como reduzir ou aumentar a intensidade da luz amarela. Por intermédio desse exame, os seres humanos podem ter seu tipo de daltonismo classificado.

- Lãs de Holmgreen; Consiste em um feixe de lã em diversas cores, que devem ser separadas.

- Lâminas Pseudoisocromáticas (ou teste de Ishihara); São quadros formados por pontos coloridos sobre as quais aparece um número desenhado em determinada cor. Por ser um método simples este é o mais difundido. Veja - o logo abaixo:

Pessoas com percepção normal observam a letra O, pessoas com deficiência na percepção das cores vermelho e verde, observam a letra Q, pessoas com ausência de percepção de cores não conseguem fazer a leitura das letras.

Como se pode tratar o daltonismo?

Não há cura para o daltonismo, mas existem lentes que incrementam o contraste entre as cores.

Atualmente, já existem lentes com filtro que auxiliam o portador de deficiência em relação a uma cor. Entretanto, o material é caro e precisa ser feito sob medida, conforme o "índice" de identificação de cada cor confundida.

Curiosidades:

Estima-se que 8% dos homens e 0,4% das mulheres sejam daltônicos.

Em casos bem raros, a deficiência pode aparecer apenas na adolescência ou idade adulta, pelo uso de certas drogas, como cloroquina, álcool etílico e metílico, aplicação de laser argônio e até pelo uso de viagra, que dura alguns minutos ou então com grande frequência vai piorando gradativamente.

Herança Influenciada Pelo Sexo

Quando os genes se encontram em partes homólogas, eles exibem uma herança chamada herança parcialmente ligada ao sexo, essa herança pode aparecer tanto nos machos como nas fêmeas. Estes genes são recessivos em um sexo e no outro é dominante.

Outras formas de herança autossômica influenciada pelo sexo são a penetrância influenciada pelo  sexo  e a expressividade influenciada pelo sexo. Na espécie humana, a ocorrência de malformações de  vias  urinárias  apresenta uma penetrância muito maior entre os homens do que entre as mulheres. Elas,  portanto, ainda que possuam o genótipo causador da anormalidade, podem não vir a manifestá-la. A  expressividade também pode ser influenciada pelo sexo. Um exemplo bem conhecido é o da fissura lábio paletar  falha de fechamento dos lábios. Entre os meninos, a doença assume intensidade maior que  nas meninas, nas quais os defeitos geralmente são mais discretos.

 Basicamente, há duas evidências que permitem suspeitar de um caso de herança relacionada com o  sexo:

1º) Quando o cruzamento de um macho afetado com uma fêmea não afetada gera uma descendência  diferente do cruzamento entre um macho não afetado com uma fêmea afetada.

2º) Quando a proporção fenotípica entre os descendentes do sexo masculino forem nitidamente  diferentes da proporção nos descendentes do sexo feminino.

Herança Ligada ao Sexo

Herança ligada ao sexo é aquela determinada por genes localizados na região heteróloga do cromossomo  X. Como as mulheres possuem dois cromossomos X, elas têm duas dessas regiões. Já os homens, como  possuem apenas um cromossomo X (pois são XY), têm apenas um de cada gene. Um gene recessivo  presente no cromossomo X de um homem irá se manifestar, uma vez que não há um alelo dominante que  impeça a sua expressão.

Na espécie humana os principais exemplos de herança ligada ao sexo são:

Daltonismo - Trata-se da incapacidade relativa na distinção de certas cores que, na sua forma clássica,  geralmente cria confusão entre o verde e o vermelho. É um distúrbio causado por um gene recessivo  localizado na porção heteróloga do cromossomo X, o gene Xd, enquanto o seu alelo dominante XD determina a visão normal.

A mulher de genótipo XDXd, embora possua um gene para o daltonismo, não manifesta a doença, pois se  trata de um gene recessivo. Ela é chamada de portadora do gene para o daltonismo. O homem de  genótipo XdY, apesar de ter o gene Xd em dose simples, manifesta a doença pela ausência do alelo  dominante capaz de impedir a expressão do gene recessivo. O homem XdY não é nem homozigoto ou  heterozigoto: é hemizigoto recessivo, pois do par de genes ele só possui um. O homem de genótipo XDY é hemizigoto dominante. Demonstração dos genótipos e fenótipos para o daltonismo.

Genótipo	Fenótipo
XDXD	mulher normal
XDXd	mulher normal portadora
XdXd	mulher daltônica
XD Y	homem normal
Xd Y	homem daltônico

 Se você consegue distinguir perfeitamente o número 74 entre as bolinhas da figura acima (Teste de Ishihara), então você não é daltônico. 

Hemofilia - É um distúrbio da coagulação sangüínea, em que falta o fator VIII, uma das proteínas envolvidas no processo, encontrado no plasma das pessoas normais. As pessoas hemofílicas têm uma tendência a apresentarem hemorragias graves depois de traumatismos banais, como um pequeno ferimento ou uma extração dentária. O tratamento da hemofilia consiste na administração do fator VIII purificado ou de derivados de sangue em que ele pode ser encontrado (transfusões de sangue ou de plasma). Pelo uso freqüente de sangue e de derivados, os pacientes hemofílicos apresentam uma elevada incidência de Aids e de hepatite tipo B, doenças transmitidas através dessas vias.

Figura 2: Representação de dois tipos de casamento, A e B.

A hemofilia atinge cerca de 300.000 pessoas. É condicionada por um gene recessivo, representado por h,  localizado no cromossomo X. É pouco freqüente o nascimento de mulheres hemofílicas, já que a mulher,  para apresentar a doença , deve ser descendente de um homem doente (XhY) e de uma mulher  portadora  (XHXh) ou hemofílica (XhXh). Como esse tipo de cruzamento é extremamente raro,  acredita-se  que praticamente inexistiriam mulheres hemofílicas. No entanto, já foram relatados casos de  hemofílicas, contrariando assim a noção popular de que essas mulheres morreriam por hemorragia após  a  primeira menstruação (a interrupção do fluxo menstrual deve-se à contração dos vasos sanguíneos do  endométrio, e não a coagulação do sangue).

     Tipos de Hemofilia

     Hemofílico é o termo que designa o indivíduo que sofre desta doença. Os três tipos mais comuns de hemofilia são:

     Hemofilia A

     É conhecida também como hemofilia clássica e se caracteriza pela ausência do fator VIII de coagulação ou globulina anti-hemofílica.

     Hemofilia B

     É também conhecida como doença de Christmas e se caracteriza pela ausência do fator hemofílico B ou fator IX.

     Hemofilia C

     Este tipo de hemofilia é determinado por gene autosômico dominante não relacionado com o sexo e caracteriza-se pela ausência de um fator denominado PTA ou fator XI.

Hemofilia

Hemofilia é uma doença genético-hereditária que se caracteriza por desordem no mecanismo de coagulação do sangue e manifesta-se quase exclusivamente no sexo masculino.

Existem dois tipos de hemofilia: A e B. A hemofilia A ocorre por deficiência do fator VIII de coagulação do sangue e a hemofilia B, por deficiência do fator IX.

A doença pode ser classificada, ainda, segundo a quantidade do fator deficitário em três categorias: grave (fator menor do que 1%), moderada (de 1% a 5%) e leve, acima de 5%. Neste caso, às vezes, a enfermidade passa despercebida até a idade adulta.

Causa

O gene que causa a hemofilia é transmitido pelo par de cromossomos sexuais XX. Em geral, as mulheres não desenvolvem a doença, mas são portadoras do defeito. O filho do sexo masculino é que pode manifestar a enfermidade.

Diagnóstico

Além dos sinais clínicos, o diagnóstico é feito por meio de um exame de sangue que mede a dosagem do nível dos fatores VIII e IX de coagulação sanguínea.

Sintomas

Nos quadros graves e moderados, os sangramentos repetem-se espontaneamente. Em geral, são hemorragias intramusculares e intra-articulares que desgastam primeiro as cartilagens e depois provocam lesões ósseas. Os principais sintomas são dor forte, aumento da temperatura e restrição de movimento. As articulações mais comprometidas costumam ser joelho, tornozelo e cotovelo.

Os episódios de sangramento podem ocorrer logo no primeiro ano de vida do paciente sob a forma de equimoses (manchas roxas), que se tornam mais evidente quando a criança começa a andar e a cair. No entanto, quando acometem a musculatura das costas, não costumam exteriorizar-se.

Nos quadros leves, o sangramento ocorre em situações como cirurgias, extração de dentes e traumas.

Tratamento

O tratamento da hemofilia evoluiu muito e, basicamente, consiste na reposição do fator anti-hemofílico. Paciente com hemofilia A recebe a molécula do fator VIII, e com hemofilia B, a molécula do fator IX. Os hemocentros distribuem gratuitamente essa medicação que é fornecida pelo Ministério da Saúde.

Quanto mais precoce for o início do tratamento, menores serão as sequelas que deixarão os sangramentos. Por isso, o paciente deve ter em casa a dose de urgência do fator anti-hemofílico específico para seu caso e ser treinado para aplicá-la em si mesmo tão logo apareçam os primeiros sintomas.

Deve também fazer também aplicações de gelo, no mínimo, três vezes por dia, por 15 ou 20 minutos, até que a hemorragia estanque.

Vencida a fase aguda, o portador de hemofilia deve ser encaminhado para fisioterapia a fim de reforçar a musculatura e promover estabilidade articular.

Recomendações

* Os pais devem procurar assistência médica se o filho apresentar sangramentos frequentes e desproporcionais ao tamanho do trauma;

* Manchas roxas que aparecem no bebê, quando bate nas grades do berço, podem ser um sinal de alerta para diagnóstico da hemofilia;

* Os pais precisam ser orientados para saber como lidar com o filho hemofílico e devem estimular a criança a crescer normalmente;

* A prática regular de exercícios que fortaleçam a musculatura é fundamental para os hemofílicos. No entanto, esportes como judô, rúgbi e futebol são desaconselhados;

* Episódios de sangramento devem receber tratamento o mais depressa possível para evitar as sequelas musculares e articulares causadas pela hemorragia.